Cikkek
A vastagbélrák nem mindig a „klasszikus úton” alakul ki
A vastagbélrák hátterében az elmúlt 30 évben megismert polip-daganat (adenoma=>carcinoma) útvonal mellett a legújabb kutatások egy “alternatív” daganatképződési folyamatot is leírtak. A vastagbél “felső” szakaszában kialakult gyakoribb “fogazott” elváltozások mind a jellemző morfológia, lefolyás és a háttérben zajló molekuláris eltérések (mutációk) tekintetében különböznek a klasszikus polipokból kiinduló daganatképződéstől.
Mi lehet tudni a vastagbélrák kialakulásáról? — A klasszikus út: polipból-daganat
A vastagbélrák kialakulásának egyik leggyakoribb útja egy olyan öröklött vagy szerzett genetikai hiba (mutáció), amely egy fontos szabályozó génhez kötődik, mint például az APC gén. Ezt a bélhámsejtek közötti sejt-sejt kapcsolatok fellazulása, sérülése aktiválja. (Wnt jelút vonal).
A tartósan fennálló, folyamatos növekedési és osztódási ingerek hatására – általában 5–10 év alatt – kimerülnek a daganatképződés ellen védő, úgynevezett “tumorszupresszor” mechanizmusok, ami a daganatképződés utolsó lépcsőjét jelenti.
Az alacsony aktivitású, de tartós (krónikus) gyulladás kialakulhat patogén baktériumok túlszaporodása, valamint a nyálkahártya mikrosérülése következtében is. Ennek következménye lehet a fent említett Wnt - APC gyulladásos onkogén jelátviteli útvonal aktiválódása, amely tartós sejtosztódási és regenerációs folyamatokat indukál.
A másodlagos megelőzés vonatkozásában ez egy jelentős új beavatkozási pont lehet, mert a daganat vagy polip eltávolítását, illetve a szükséges onkológiai kezeléseket követően ezt az gyulladásos jelátviteli mechanizmus, mint oki tényezőt vizsgálni lehet és szükség szerint ki lehet iktatni. Ennek következtében csökkent annak a kockázata, hogy a gyulladás/regenerációs folyamatokat fenntartó molekuláris mechanizmusok újabb, kontrollálhatatlan sejtosztódást indítsanak el.
A következő ábra a sejtek jóindulatúból rosszindulatúvá alakulásának folyamatát ábrázolja:
→ először egy krónikus sebzés indítja el a sejtek túlzott növekedését (APC mutáció + Wnt út),
→ majd kis, jóindulatú növedék (polip) alakul ki (tubuláris adenóma),
→ ez később elváltozáson megy keresztül, ahol a sejtek szerkezete és viselkedése megváltozik (diszplázia),
→ végül további védőgének is megsérülnek (P53-mutáció), és a sejtek áttörik környezetük határait, vagyis rosszindulatú daganattá válnak ( a szöveti határokat nem respektálják tovább).
Ez a folyamat általában négy fő lépésben történik, és tipikusan így alakul ki a vastag- és végbélrák.
A vastagbélrák kialakulásának egyik leggyakoribb útja
(Forrás: Vogelstein et al., Cancer Genome Landscapes, Science (2013), PMCID: PMC3749880)
A bélfal sejtjei folyamatosan megújulnak — ez teljesen természetes folyamat, hiszen a bélben nap mint nap számos apró sérülés keletkezik.
Alapesetben a sejtek csak addig osztódnak, amíg egy sérülés be nem gyógyul, és a sejt-sejt közötti „cipzárszerű” kapcsolatok helyre nem állnak. A sérülés gyógyulását követően a Wnt/APC jelátviteli útvonal „leáll”.
Amennyiben azonban genetikai sérülés következik be, a szabályozás nem működik megfelelően, és egy beragadt „gázpedálhoz” hasonló, tartós onkogén aktivációs jel alakul ki, amelynek következménye a folyamatos, kontrollálatlan sejtosztódás.
Egy hasonlattal élve: egy falon keletkezett repedést gletteléssel kijavítunk, de ha a javítás után újabb és újabb rétegek kerülnek az eredeti felületre, akkor daganatszerű megvastagodás alakul ki. Hasonló mechanizmus mentén indul el a daganatképződés folyamata is.
Egy 2021-ben megjelent kutatás azonban egy másik lehetséges folyamatot is leírt:
ebben az esetben a kontrollálatlan növekedést nem a sebzési szignál indítja, hanem ennek a “gázpedál szignálnak” egy a sejtmaghoz közelebbi pontján alakul ki genetikai sérülés. Az autós hasonlatnál maradva, ilyenkor nem a gázpedál ragad be, hanem a szabályozásnak egy másik pontján alakul ki a hiba, például a tempomat ragad be, ezért gázpedál állásától teljesen függetlenné válik a sebesség.
A hámsejtek vonatkozásában ebben a folyamatban az állandósult gyulladás- regeneráció az itt lévő sejtek átalakulásához vezet, amit a szaknyelv metapláziának nevez.
Ez egy olyan folyamat, amikor egy sejt, amely már elérte a végleges „szerepét”, visszaváltozik egy korábbi, fejlődési formájába, hogy alkalmazkodni tudjon a környezet megváltozott körülményeihez. Ilyenkor a sejt másfajta feladatot is felvehet, mint amit eredetileg végzett.
Ez az alkalmazkodási reakció, hasznos lehet rövid ideig, de fokozhatják a daganatok kialakulásának a kockázatát.
Az újonnan felismert daganattípus kialakulási útvonala — az SSL
A kutatókat régóta foglalkoztatja, hogy a jobb oldali vastagbél daganatot megelőző állapota molekuláris kialakulásában különbözik -e, ezért ennek vizsgálata céljából a jobb colonfélből eltávolított 35 polipot hasonlítottak össze az egészséges bélfal szöveteivel. Azt találták, hogy ezekben a polipokban olyan gének aktívak, amelyek inkább a gyomor nyálkahártya szöveteiben szoktak megjelenni. Ez azt jelenti, hogy bizonyos esetekben a bél nyálkahártyája átalakulhat gyomorhoz hasonlóvá — ez a visszaalakulás (metaplázia) nevű folyamat része lehet.
Ezt az átalakulást fertőzés vagy tartós gyulladás is kiválthatja. Ilyenkor a daganat egy másik úton fejlődik ki, más gének hibáin keresztül — vagyis egy eltérő daganatképződési útvonalon. Ez magyarázza azt, hogy másképp viselkedik.
Összefoglalva: a vastagbélrák kialakulásának két fő útja ismert:
1. Klasszikus út (génhiba – növekedés – daganat)
Normál sejt
↓
Szabályozó gén hibája (APC/Wnt út)
↓
A sejtek fokozott növekedése
↓
Jóindulatú polip (növedék) kialakulása
↓
Tumorszupresszor hiba
↓
Rosszindulatú daganat (rák)
Az első út az, amikor egy öröklött vagy szerzett génhiba miatt a sejtek fokozatosan jóindulatú növedékké (polippá) alakulnak, majd ezek idővel rosszindulatú daganattá válnak. Ez a folyamat a „klasszikus” út, amelyet régóta ismerünk.
2. Alternatív út (gyulladás – átalakulás – daganat) - különösen a jobb colonfélben
Tartós gyulladás a bél nyálkahártyájában
↓
A sejtek átalakulása ( metaplázia)
↓
SSL folyamat (lapos, nehezen észlelhető)
↓
BRAF mutáció
↓
Eltérő viselkedésű, agresszívabb daganat
Felmerül a kérdés, hogy miért a jobb colonfélben?
A kutatások szerint a vastagbélben megjelenő baktérium rétegnek, úgynevezett biofilmek fontos szerepet játszhatnak a polipok és a daganatok kialakulásában.
Úgy tűnik, hogy a vastagbél jobb oldali szakaszán (a felszálló és a jobb haránt részben) ezek a biofilmek gyakrabban vannak jelen. Ennek oka lehet, hogy ennek a területnek más a baktérium összetétele, hogy a vizsgálat során nehezebben látható és ezt fokozhatja a nehezebb tisztíthatóság is. Itt ezért gyakrabban alakulhat ki egy eltérő, „biofilmes” típusú polip- és daganat fejlődési út, amelyet nem a klasszikus folyamatok irányítanak.
Míg a bal oldalon inkább a jól ismert “klasszikus”, lépésről-lépésre haladó polipból kialakuló rák jellemző, a jobb oldalon egy másik, baktériumokkal és sejt visszaalakulással összefüggő útvonal is szerepet játszhat és az úgynevezett „serralt” (fűrészfogas szerkezetű lapos elváltozásokból kiinduló) útvonal indul el és mivel ezek eltérő megjelenésű és viselkedésű daganatokhoz vezet, befolyásolhatja, hogyan kell a szűrést és az eltávolítást megtervezni.
ÖSSZEGZÉS
A vastagbélrák kialakulásának „klasszikus” útja továbbra is érvényes: a daganat legtöbbször jóindulatú polipból alakul ki, amelyben idővel fokozatosan halmozódnak fel a genetikai hibák. Az utóbbi évek kutatásai azonban arra is rávilágítottak, hogy létezik egy másik, ezzel párhuzamos, alternatív daganatképződési folyamat is. Ebben a baktériumok és az általuk létrehozott biofilmek is szerepet kapnak.
Ez az „alternatív útvonal” főként a vastagbél jobb oldalán jellemző. Mivel ezek a daganatmegelőző elváltozások itt nem klasszikus, polipszerű formában jelennek meg, hanem a nyálkahártyából alig kiemelkedő, lapos elváltozásokból indulnak ki, sokkal nehezebb őket detektálni, mint a vastagbél távolabbi részein (a végbélhez közelebbi “bal” oldalon).
A szűrési és colonoscopos vizsgálatoknál kiemelt figyelmet kell fordítani a sokszor biofilmmel fedett vékonybélhez közelebb eső területeinek a vastagbélnek, amiben döntő szerepe van a vizsgálatra való előkészületnek is.
Dr. Dubravcsik Zsolt és Dr. Schwab Richárd: fontos szűrést nehezít meg a biofilm
Mindezek miatt a szűrési és eltávolítási eljárásokat is ehhez a sajátos daganatképződési úthoz kell igazítani, annak érdekében, hogy ezek az elváltozások is időben felismerhetők és kezelhetők legyenek.
Amennyiben Önnél korábban polipeltávolítás történt, illetve a családban ismert a polipok kialakulása, jelentkezzen hozzánk polip prevenciós programunkba: https://www.biomteam.com/fejes-livia
🧾 Forrás:
IJspeert, J. E. G., & Dekker, E. (2022). Gastric metaplasia could initiate the serrated neoplasia pathway in CRC. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. DOI: 10.1038/s41575-022-00592-z